抗癫痫药的致死性不良反应    

                转自《中华神经科杂志》  2015年12月第48卷第12期

    癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，全世界大约有5000万的癫痫患者，其中80％在低收入国家。我国大约有900万癫痫患者，约占总人口的0.7％，其中活动性癫痫约占0.18％-0.46％。绝大多数癫痫患者需要服用抗癫痫药控制病情，但部分患者在服药过程中出现各种不良反应。大多数不良反应临床表现轻微，如未引起足够重视，则可能进一步发展甚至威胁生命。抗癫痫药的致死性不良反应是指与抗癫痫药相关的可能导致死亡的医学事件，了解其发生特征、发生机制和发生规律进而早期诊断，可极大程度减少其不良反应对患者的伤害。

一、致死性皮肤不良反应

    1. 流行病学：抗癫痫药(17.33％)是继抗生素(57.33％)和非甾体抗炎药(21.33％)后第3多引起皮肤不良反应的药物。皮肤不良反应是抗癫痫药最常见的不良反应，表现为从轻度斑丘疹到超敏反应综合征(HSS)，Steven-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)等致死性皮肤不良反应。研究显示，初次服用卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥和苯妥英钠的患者SJS/TEN发病率为1/1000-1/10000。亚洲人群中，芳香族抗癫痫药卡马西平和苯妥英钠是最常引起SJS(67.8％)和TEN(43.6％)的抗癫痫药。抗癫痫药所致HSS和SJS/TEN的病死率分别为6.1％和7.7％。

    2. 临床特点：HSS又称为伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)，一般出现在开始服药后2-8周，不同于普通药疹，其与服药剂量和血药浓度无关。临床上常常表现为高热、皮疹和内脏器官损害三主征。高热(38-40℃)、精神不振、咽炎和淋巴结肿大常为首发症状。87％的患者出现皮疹，皮疹首先出现于面部和躯干上部，继而向四肢发展。皮肤损害进一步发展则可能演变为SJS和TEN。约半数病例出现肝脾肿大或者肝炎，其中黄疸型肝炎病死率高达12％-50％。嗜酸性粒细胞增多症、异形淋巴细胞和异形淋巴细胞增生症、脑炎、无菌性脑膜炎、心肌炎、间质性。肾炎、间质性肺炎、甲状腺炎和结膜炎等也并不少见。

    SJS/TEN早期症状不典型，可出现斑丘疹，伴或不伴渗出，并有融合的趋势。皮肤损害一般随之出现在胸前区和面部，手掌和足跖亦可累计。接着大片表皮脱落，尼氏征阳性。SJS和TEN主要区别在于其皮肤损害范围SJS小于全身体表面积的10％，而TEN则超过全身体表面积的30％。患者可出现眼睑、口腔和生殖器黏膜的红肿糜烂，部分患者可有呼吸道和胃肠道症状。疾病也常常侵犯眼部，出现结膜炎、眼睑水肿、假膜形成甚至角膜溃烂。严重病例可以出现瘢痕病灶，眼球粘连，穹窿减小或角膜溃疡。其二者病理特征完全相同，属于同一疾病范畴的2个不同阶段。疾病后期可能遗留严重眼干、倒睫、眼球粘连、双行睫、视力下降、眼睑内翻、眼睑粘连和角膜溃疡等。

    3. 发病机制：DRESS、SJS和TEN等被认为是特异质的超敏反应。目前发病机制不清，但被认为可能与药代动力学异常、潜伏感染病毒的激活和免疫反应有关。

    芳香类抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥和苯妥英钠通过肝脏细胞色素P450酶代谢形成芳香氧化物，这些毒性活性介质通过环氧化物羟化酶和谷胱甘肽转移酶代谢为非毒性代谢物。芳香物羟化酶缺陷可导致芳香类氧化物的积聚从而激发过敏反应。拉莫三嗪不良反应在与丙戊酸钠合并用药时更常见，丙戊酸钠可以通过竞争结合葡糖醛酸抑制拉莫三嗪的代谢。

    疾病初期潜伏感染的疱疹病毒被激活，病毒激发的T细胞与树突状细胞上药物产生半抗原蛋白共轭物交叉反应。原始抗原特异性CD4T细胞随之分化为效应T细胞或者记忆T细胞，CD4T细胞还可以通过交叉提呈激活CD8+T细胞。另外，CD4T细胞的扩增和IFN-γ和其他细胞激素可招募和激活巨噬细胞。巨噬细胞分化为上皮样细胞，分泌大量TNF，促进其融合形成多核巨细胞。和移植物抗宿主反应一样，大量T细胞激活，B细胞丢失和低γ球蛋白导致DRESS患者血清病毒负载。EB病毒和人疱疹病毒(HHV)-6的激活进一步激活了HHV-7、巨细胞病毒和水痘带状疱疹病毒。

    组织病理学研究提示角化细胞凋亡坏死是SJS/TEN患者大片表皮脱落的病理基础。SJS/TEN患者外周血单核细胞研究发现早期病灶疱液主要包含细胞毒性CD8+T细胞，这些CD8+T细胞表达共同的皮肤白细胞抗原(CLA)。疱液T细胞显示出颗粒酶B介导的对自体B淋巴细胞和角化细胞的特异性细胞毒性。另外，细胞毒性分子FasL和粒溶素(细胞毒性T淋巴细胞，NK细胞和NKT细胞分泌的一种阳离子溶细胞蛋白)被认为是SJS/TEN角化细胞凋亡的扩散的分子基础。近期一项研究显示，SJS/TEN的发生与其角质细胞中膜联蛋白A1甲酰化多肽受体1(FPR1)有关。SJS/TEN患者单核细胞分泌的膜联蛋白A1与FPR1结合导致FPR1在角质细胞表达，进而引起角质细胞凋亡坏死。

    4. 药物基因组学：自从HLA-B*15:02被发现与亚洲人群中卡马西平导致的SJS/TEN有关以来，抗癫痫药的药物基因组学研究取得了极大的进展。近期一项荟萃分析显示，HLA-B*15:02与苯妥英钠和拉莫三嗪所致的SJS/TEN亦有显著的关联性。不同人群易患性不同，HLA-A*3101则与高加索人不同皮肤过敏反应表型如DRESS、斑丘疹和SJS/TEN相关。Ito等的一项病例对照研究发现，HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401与日本人群中拉莫三嗪所致严重皮肤不良反应有显著关系。另一项研究则提示HLA-A*33:03、HLA-B*58:01和HLA-DRB1*03:01可能是SJS/TEN等严重皮肤不良反应的保护性基因位点。

    5. 诊断与治疗：HSS和SJS/TEN的诊断关键在于提高对该类疾病的认识，注意观察，及早发现。皮肤过敏试验、淋巴细胞转化试验和淋巴细胞毒性试验已经用于药物特异性T细胞反应的诊断评价，其中皮肤过敏试验的阳性预测值可达80％-90％。这些试验由于时间和经济的原因目前还未能在临床上广泛使用。一旦出现皮疹等早期症状，应立即停止使用致敏药物，为防止癫痫发作可换用其他短效抗癫痫药。常规实验室检查如血常规、血生化和尿常规等必不可少。出现眼部症状则需专科治疗，重症SJS/TEN患者则可能需要送重症监护病房，根据症状行相应对症支持治疗。

    全身皮质激素治疗作为目前针对SJS/TEN的主要治疗办法，其疗效一直存在分歧。目前常用的方案为口服糖皮质激素每天1mg/kg，症状控制后于6-8周逐渐减量；或使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1000mg进行为期3d的短程冲击治疗。一些报道称该疗法可明显缓解症状和疾病预后，而另一些研究则提出全身皮质激素治疗可导致免疫抑制和败血症从而增加发病率和病死率。有研究指出，静脉注射高剂量免疫球蛋白(IVIG)治疗的TEN患者存活率可达到88％-100％。虽然部分研究显示IVIG对于疾病的进展和致死率没有明显的改善作用，近期的一项荟萃分析指出使用IVIG≥2g/kg可显著降低SJS/TEN的病死率。一项日本的研究显示，在使用足量皮质激素治疗反应不佳时加用IVIG400mg/d，持续使用5d，患者病情可得到有效控制。因此，研究建议在足量皮质激素反应不佳时或有基础疾病、感染风险时，早期进行皮质激素和IVIG联合使用。

    随着疾病研究不断进展，环孢素和抗TNF-α等新的治疗药物不断出现。环孢素通过抑制CD8T细胞的活化而减轻皮肤损害，使用环孢素每天3-5mg/kg可阻止疾病的进展，加快皮肤再生且表现出较小的肾毒性。抗TNF-α则可能通过阻止Fas介导的炎性细胞凋亡抑制而减少患者的皮肤损害。

二、其他致死性不良反应

    1. 血液系统不良反应：血液系统异常是抗癫痫药常见的不良反应。抗癫痫药引起的血液系统异常有中性粒细胞减少、粒白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、双系细胞减少、全系细胞减少和再生障碍性贫血等。队列研究显示，服用抗癫痫药的患者5年内出现血液系统不良反应的总发生率为3.1/100000处方，或7.2/10000治疗患者。再生障碍性贫血是少见的致死性不良反应之一，病死率高达10％。卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠和苯巴比妥是引起血液异常较常见的抗癫痫药。一项回顾性病例对照研究纳入了173例再生障碍性贫血患者，497名健康对照。研究显示，病例组(9.2％)较对照组(0.8％)抗癫痫药的使用率明显增高，使用卡马西平和丙戊酸钠的患者出现再生障碍性贫血的风险较其他抗癫痫药增加9倍。大部分血液系统异常在停药后可逐渐恢复，但再生障碍性贫血可能需要进行骨髓或干细胞移植，新疗法如粒细胞集落刺激因子可显著降低致死率。

    2. 致死性心律异常：心律异常也是导致癫痫患者死亡的一个重要原因。研究显示，癫痫患者较健康人群出现心脏骤停、室性心动过速或室颤等致死性心律异常的危险高出2-3倍。癫痫患者中严重QT间期延长、Brugada综合征和早期复极化等可能导致心脏骤停的心电异常明显高于一般人群。心律变异率(heart rate variability)测定是评估癫痫患者心脏自主神经功能的有效工具。一项荟萃分析指出，癫痫患者心电高频电流(反映迷走神经功能)较普通人降低，低频电流(反映交感神经功能)则无明显差异；服用抗癫痫药的患者低频电流较普通人升高。最近的一项研究纳入了926例心源性猝死的患者和9832名健康对照，结果证实癫痫本身(校正OR=2.8，95％CI 1.4-5.3)和抗癫痫药(校正OR=2.6，95％CI 1.5-4.3)的使用均与癫痫患者心源性猝死相关，且服用具有钠通道阻滞功能的抗癫痫药心脏骤停风险明显较使用非钠通道阻滞功能的抗癫痫药高，其中卡马西平和加巴喷丁导致心脏骤停的风险显著。因此，尽可能控制癫痫发作可减少心源性猝死的几率，选择抗癫痫药时因考虑患者出现致死性心律失常的可能性。

    3. 新生儿致畸性：抗癫痫药的另一大不良反应就是新生儿致畸，如精神发育迟滞，器官、肢体发育不全等，往往导致自发性流产或者选择性流产。一项纳入了128049名孕妇的研究显示，暴露于单种抗癫痫药的新生儿其畸形率(20.6％)和暴露于两种或两种以上的新生儿其畸形率(28％)高于健康对照组(8.5％)，未服用抗癫痫药的孕妇其所生新生儿与健康对照其胎儿畸形率没有明显差异。妊娠早期服用抗癫痫药的妇女，其所生胎儿1岁时畸形的发生率使用丙戊酸钠者为10.0％，使用丙戊酸钠合并拉莫三嗪者为11.3％，使用丙戊酸钠合并其他抗癫痫药者为11.7％。另一项研究纳入了在孕期前3个月服用拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦以及未服药的癫痫孕妇所生新生儿，发现拉莫三嗪单药治疗畸形率为4.6％，左乙拉西坦为2.4％，托吡酯为2.4％。托吡酯在联合用药(14.1％)时，丙戊酸钠在单药(13.8％)和联合用药(10.2％)时其致畸率明显升高，托吡酯和丙戊酸钠的致畸作用表现出较强的剂量依赖性。其中丙戊酸钠在剂量大于1500mg/d时致畸作用明显，小于700mg/d时各治疗组间没有明显差异。对于育龄妇女，在怀孕之前应做好产前咨询，规避或调整如丙戊酸钠等致畸作用明显的药物。

    4. 自杀相关事件：2008年美国食品和药物管理局提示医务工作者注意服用抗癫痫药患者的自杀意念和自杀行为。在一个样本量为5130795人的研究中，未患有癫痫、抑郁、双相障碍或接受抗癫痫药的患者自杀相关事件的发生率为15.0/100000人年，未服用抗癫痫药的癫痫患者为38.2/100000人年，服用抗癫痫药的癫痫患者为48.2/100000人年。癫痫患者自杀是多因素的，其中发作后自杀意念，既往或现症精神疾病尤其是情感或焦虑障碍以及心境障碍家族史是高发危险因素。陈哲萌等采用简明国际神经精神访谈自杀风险模块和抑郁障碍模块对211例成年癫痫患者进行评估，发现有自杀风险的患者占21.3％(45/211)。其中不伴有抑郁障碍患者的自杀风险达10.3％(18/175)，伴有抑郁障碍患者的自杀风险高达75.0％(27/36)。值得注意的是，40％存在自杀风险的患者并不伴有抑郁，提示即使被评估患者未达到抑郁诊断标准，也不能排除其有自杀风险的可能。在开始服用抗癫痫药时和治疗过程中，建议常规使用哥伦比亚自杀严重度评定量表(C-SSRS)对患者自杀意念和自杀行为进行常规评估。

三、小结

    抗癫痫药可导致许多特异质的不良反应，但如SJS/TEN等致死性不良反应，其临床病例极少，且设计大规模前瞻性随机对照试验较困难，其发病机制和治疗手段的研究受到很大限制。芳香族抗癫痫药如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和拉莫三嗪等是最常引起致死性不良反应的药物，交叉活性达到40％-80％。遗传易患性和免疫介导在其发病过程中起着重要作用。治疗过程中应重视患者教育，普及服药可能带来的风险。避免高风险的抗癫痫药在易患人群中的使用，缓慢滴定，密切监视患者的病情(有条件的情况下需常规行相应实验室检查)可显著减少出现致死性不良反应的发生率和病死率。另外，对于患者的精神和行为的不良反应应引起广泛关注，可行C-SSRS等相关量表进行常规评定。相信未来药物基因组学研究的逐渐深入将提供更多的诊断和治疗思路。