专家述评：抗癫痫药物筛选中值得关注的新动向

转载自：中华神经科杂志 作者：王学峰  杜超（重庆医科大学附属第一医院神经科）

    尽管癫痫是神经病学领域中为数不多的能进行有效治疗的疾病之一，但是近40年来，癫痫的药物治疗效果并没有达到人们的预期。癫痫发作的控制率、治愈率、发病率和病死率都没有得到明显进一步改善。癫痫的防治需要新思想、新药物及新思路，开辟新的路径、寻找新的药物，是当下癫痫病学界一个重要的任务。

一、从上市药物中寻找新的抗癫痫药

    癫痫的发病机制目前尚不清楚，现有筛选抗癫痫药物的方法尽管已经取得了一定成功，但其局限性非常大，许多临床有效的药物在实验室进行的筛选时都被认定为无效。重新评价过去被实验研究所否定的药物尽管已成为新抗癫痫药筛选的重要途径，但因实验室和临床药理研究进展缓慢，无法满足临床的迫切需要，因此，在上市药物中寻找抗癫痫的新适应证成为发现新药的一条重要途径，目前备受关注。以“氯沙坦(losartan)”“他汀(statins)”“塞来昔布(celecoxib)”“布美他尼(bumetanide)”“雷帕霉素(rapamycin)与癫痫”为主题词在PubMed上进行检索，可检索到328篇相关论文，其中的265篇(80％)是近5年发表的，72篇(22％)是今年刚发表的，提示该领域近年来正日益受到关注。由于上市药物的药代动力学特征、基本服药方法及短期不良反应几乎都是已知的，不仅增加了临床探索的安全性，而且有助于从新的侧面了解癫痫可能的新机制，从而成为发现新抗癫痫药的有效途径。

二、已有临床基础的上市药物

    1. 阿司匹林(aspirin)：阿司匹林是临床上用于抗血小板凝集的药物，已被广泛用于心脑血管病的防治。近年来的研究发现，阿司匹林还有重要的抗癫痫作用。2012年Ma等研究了阿司匹林对锂-匹罗卡品大鼠癫痫模型的影响，发现在匹罗卡品诱发癫痫持续状态后，连续给予阿司匹林(20mg/kg)治疗20d，不仅能减少慢性期癫痫发作的频率及持续时间，还可减轻癫痫相关的各种病理变化，如海马神经元坏死、新生颗粒细胞的异常迁移、齿状回树突形成及苔藓纤维芽生等。Godfred等在一项小规模的临床实践中回顾性分析了每日服用阿司匹林的成人局灶性癫痫发作患者，发现其癫痫发作频率有所减少；虽然该研究并不能揭示服用阿司匹林和癫痫发作减少有无因果关系，但鉴于阿司匹林是一种不良反应较小、使用广泛、成本较低的药物，因而他们认为这些数据可为进一步的研究提供重要参考。

    2. 依维莫司(everolimus)：该药是第1个被美国食品药品监督管理局批准用于临床的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，主要用于治疗结节性硬化伴有室管膜星形胶质细胞瘤患者。Krueger等在2014年的一项前瞻性多中心开放试验中发现，纳入研究的23例结节性硬化患者的难治性癫痫发作经过12周依维莫司治疗后，有60％的患者发作频率减少了50％以上，同时患者的生活质量也得到了改
善，且无严重的不良反应。Cardamone等在另一项单中心研究中纳入7例难治性癫痫伴结节性硬化患者，经过依维莫司治疗后，70％以上的患者癫痫发作频率减少了50％以上，其中1例癫痫发作频率减少了90％以上，3例患者的学习能力得到改善。因而他们认为虽然上述研究对象均为结节性硬化的难治性癫痫患者，但这些研究为今后依维莫司成为难治性颞叶癫痫患者新添加的治疗药物提供了依据。

    3. 布美他尼：布美他尼为钠钾氯离子转运蛋白的抑制剂。Huberfeld等在难治性癫痫患者手术切除的脑组织中发现钠钾氯离子转运蛋白表达增加，使细胞内氯离子水平异常升高，而布美他尼可以恢复细胞内氯离子水平，从而成为了一种潜在的抗癫痫药物。Kahle等于2009年报道了1例新生儿难治性惊厥患者，通过脑电图描记了使用布美他尼前、后2h的惊厥发作的数量、频率及持续时间，发现患者平均发作持续时间及频率显著降低，并且也未出现相关的不良反应及代谢失衡。Eflekhari等曾用布美他尼作为添加药物治疗了3例难治性颞叶癫痫患者，发现2例患者癫痫发作的频率分别减少了84％和75％，他们指出布美他尼可能会成为难治性颞叶癫痫的一种添加治疗药物，但还需要进一步大规模的临床试验加以证实。

三、正在实验室中探索的药物

    1. 他汀类：他汀类药物是目前临床上广泛使用的降脂药，在心脑血管疾病的治疗中有重要意义。除了有效防治动脉粥样硬化外，越来越多的证据表明其对癫痫等神经系统疾病同样具有防治作用。Lee等发现在治疗前予以阿托伐他汀，可以有效减少海人酸诱发的痫性发作、海马神经元坏死及炎性基因的表达。Gouveia等在X脆性综合征的动物模型中发现，洛伐他汀可阻止癫痫发作。这些现象提示他汀类药物可能成为防治癫痫发作的潜在新药。

    2. 氯沙坦：Pereira等在大鼠癫痫模型中发现脑组织中的血管紧张素转化酶和血管紧张素2的1型受体表达分别上调2.6和8.2倍，给予临床剂量氯沙坦后，癫痫发作频率显著降低。Bar-Klein等最近的一项研究更具临床价值：他们通过血管损伤模型，在体内研究中发现氯沙坦可以阻止获得性癫痫的形成，这种作用在撤药后仍可以维持数周，并在体外实验中证实其机制是通过阻断血管损伤后胶质细胞中白蛋6/转化生长因子-β信号通路激活，因而提出“在脑外伤后，预防性地使用氯沙坦是否可以减少癫痫形成”的疑问。

四、结论不确切的药物

    尼莫地平是否有抗癫痫作用仍有争论。Brandt等在1988年报道了2例经静脉注射尼莫地平成功控制局灶性癫痫发作的患者。Hans等也报道了1例严重脑外伤后出现的难治性全身性癫痫的患儿，抗癫痫药物治疗无效，但经静脉注射尼莫地平后，癫痫发作得到完全控制。但在规模更大、设计更严谨的临床研究中，尼莫地平对难治性癫痫的治疗效果不尽如人意，因而有学者提出尼莫地平作为添加药物对难治性癫痫的疗效需要更多的研究来证明。

有文献提到氟西汀类可能有抗癫痫作用，但更多的报道显示其有引起癫痫发作的不良反应，提示这类药物的两面性。

五、展望

    很多药物都有多种作用机制，利用药物的不同作用机制有可能发现新的抗癫痫药物。托吡酯上市时是针对糖尿病的治疗，然而在临床实践中发现其抗癫痫发作的作用远较抗糖尿病作用可靠，从而成为一种新的抗癫痫药广泛用于临床。从上市药物中发现新的适应证已经成为许多新药的重要来源，成为临床值得实践的一条路径，但这些偶然的发现一定要经过大规模的临床实践来证实，尽管扩大试验往往会带来非预期的结果，但其更接近科学。