新发现：原多囊肾基因PKD1是新的重要的癫痫致病基因

广州医科大学附属第二医院青年团队发现原多囊肾基因PKD1是新的重要的癫痫致病基因。该青年团队通过对一组热性惊厥/癫痫伴热性惊厥附加症的患者进行三人组全外显子测序，在8个病人中发现8对复合杂合PKD1错义突变。这16个错义突变在正常人群中无频率或频率极低，多个软件预测有害，且其在癫痫群体中的累计频率（基因负担分析）明显高于gnomAD人群对照组。这8个病人具有相同的共性，均在幼儿期以热性惊厥起病，发作少，无需用药或对抗癫痫药物反应好，预后较好。该研究揭示了复合杂合PKD1突变可以导致热性惊厥及其相关性癫痫，是一个新的癫痫致病基因。该研究成果《Recessive PKD1 Mutations Are Associated With Febrile Seizures and Epilepsy With Antecedent Febrile Seizures and the Genotype-Phenotype Correlation》已在《Frontiers in Molecular Neuroscience》（IF 5.639）上正式发表。青年学者汪静洋、汪洁为该研究的共同第一作者，中国抗癫痫协会青年委员会委员何娜为该研究的通讯作者。深圳儿童医院路新国、邹东方，东莞妇幼保健院彭倩，广州妇女儿童医院田杨等为该研究的合作作者，并得到了广州医科大学附属第二医院廖卫平教授的全面指导。

Figure 2 Schematic illustration of the PC1 and locations of the PKD1 mutations identified in this study.

Figure 5 Tissue expression of PKD1.

PKD1编码多囊素-1，是一种跨膜蛋白，可在细胞增殖、凋亡和阳离子转运中发挥重要作用。既往报道PKD1为多囊肾的致病基因，大多在成年后发病。该青年团队发现PKD1在脑内的表达显著高于其在肾脏的表达，在廖卫平教授“组织特异性表达是基因功能和临床表型的基础”的理论指导下，该团队首次在热性惊厥相关性癫痫患者中发现PKD1复合杂合错义突变。进一步的研究发现，PKD1单倍体剂量不足的单等位基因突变可能导致肾脏疾病，两个错义突变叠加的复合杂合突变与癫痫相关，而完全缺失PKD1的纯合子可能导致胚胎致死。该研究所报道的8例患儿目前均未见有肾脏增大或肾囊肿，其成年期后是否会出现肾脏异常需进一步长期随访；另一方面，亦应关注携带复合杂合PKD1突变的多囊肾患者在早期（婴幼儿或儿童期）是否有自限性热性惊厥或轻度癫痫发作。多囊肾基因PKD1新的疾病表型-癫痫的发现，开拓了对热性惊厥相关性癫痫病因学的新认识，亦为多学科合作以及癫痫的临床精准治疗提供了新思路。

文章链接：https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.861159