第一日（12-03） 第一部分
拉莫三嗪（LTG）作为一种临床广泛使用的抗癫痫药物，可阻断钠通道快速失活状态、直接作用于超极化激活的阳离子电流等途径降低锥体神经元树突的兴奋性以控制癫痫发生。然而，鉴于考虑到上述过程可增加心脏节律和传导异常风险，在今年早些时候 FDA对心脏病患者使用拉莫三嗪提出安全警告。本场会议由 Barry E. Gidal博士主持，从基础药理学、心脏病学知识探讨钠通道阻断抗癫痫药物对心律失常的影响，并从癫痫临床及护理方面的专业角度分享如何及时发现并更好处理 ASM 治疗相关的副反应。
LTG作为IB类抗心律失常药物可降低心肌细胞Na+通透性引起一系列心脏传导系统的变化，导致心室传导速度下降。然而，David S. Auerbach 博士指出，并非所有癫痫患者均会出现。当心脏健康时，LTG并不会使QT间期延长1。另外，通过ECG检测65岁及以上新诊断癫痫患者在使用拉莫三嗪治疗期间的心电图情况，最终发现对于既往无明显房室传导缺陷的老年患者的QRS间期无显著改变2。另外，一项随机对照试验表明3，使用LTG组与比较组间的癫痫猝死症 （SUDEP） 发生率无差异。
图1 IB类抗心律失常药物作用机制
Lennart Bergfeldt博士强调，所有钠通道阻滞剂药物（SCB）对存在右束支传导阻滞（RBBB）、左束支传导阻滞（LBBB）等房室或室内传导障碍患者都是一种威胁。房室传导阻滞阻滞II°—III°（无起搏器）及心力衰竭是钠通道阻断剂的绝对禁忌症。既往一项研究1通过测量LTG、卡马西平（CBZ）等43种抑制心脏Na +通道药物 （hNav1.5）的半抑制浓度（IC50）值及其游离血浆浓度最大值（fCmax）之间的比值得出，IC50：fCmax比值30-100可作为使用hNav1.5药物的安全区间，可作为一种有效的临床评估手段。
图2 心脏Na+通道阻断与药物诱导QRS波复合物延长的关系1
报道显示1，有高达4/5的慢性癫痫患者有心血管并发症，另外，服用抗癫痫药物治疗也会增加心脏节律异常的风险，且这种关联为剂量依赖型2。针对2021年3月FDA指出LBZ治疗有心律和传导异常的风险3，David G. Vossler博士通过阐述4个临床病例提出以下建议：①癫痫特别是采用SCB治疗患者需重视心脏病检查；②神经科医生需加强判读心脏检测结果心脏结构和功能障碍的能力以做出更好的决策；③FDA的安全警告应使用辅助教育资料在临床及患者中尽快得以普及。
Jacqueline A. French博士强调，LBZ是一种耐受性良好的抗癫痫药物，在很多情况下作为首选。FDA的安全警告并不意味临床医师需改变既往的治疗方案，也并不代表LBZ比其他抗癫痫药物心脏副作用更多，而是需要提供更多SCB治疗对心脏影响的数据以进行对比，同时更谨慎权衡SCB药物的利弊。具体而言，当患者有2、3级心脏传导阻滞、LBBB、RBBB等传导异常患者在服用SCB前需咨询心脏科医生；60岁以上、既往有心脏节律、结构性心脏病的患者需及时甚至重复心电图检测。
2021年重症监护专题研讨会讨论了新发生的难治性癫痫持续状态（New Onset Refractory Status Epilepticus, NORSE）和热性感染相关性癫痫综合征（Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome, FIRES）的病理生理机制、临床表现、诊断方法，以及根据其发病机制设计的多种治疗方案。Hiba Haider医生主持了这次专题研讨会，请三位讲者共同进行了专题汇报。
Olga Taraschenko首先介绍了NORSE和FIRES的病理机制方面的新进展。目前认为NORSE/FIRES的病因包括自身免疫性和感染性，但仍有超过半数患者病因不明。有假说认为其病因可能与炎症信号的异常及患者自身对癫痫发作的易感性有关。NLRP3炎症小体、IL-1和Toll样受体参与了神经系统炎症反应过程。尽管某些自身抗体可能介导了癫痫的发作，但自身抗体与难治性癫痫持续状态的关系尚不清楚。此外，NORSE引起癫痫和脑病的机制目前也尚待研究。
图3 NORSE/FIRES自身炎症机制
（修改自Krista Eschbach的会议演讲幻灯片）
Krista Eschbach主要介绍了针对NORSE/FIRES的异常炎症反应的治疗方案。临床证据支持在FIRES中存在IL-1β的激活。阿那白滞素（Anakinra）是人IL-1受体拮抗剂，对多数FIRES患儿可减少发作，缩短住院时间，但似乎未能改善远期预后。她还详细介绍了卡那单抗（Canakinumab，抗IL-1β单克隆抗体）、托珠单抗（Tocilizumab，抗IL-6受体单克隆抗体）的治疗效果。生酮饮食也具有减轻自身炎症反应的作用。列洛西普（Rilonacept，IL-1阻滞剂）及多种正在试验中的针对炎症因子的药物治疗方法在未来具有研究价值。
图4 靶向治疗类型
（修改自Krista Eschbach的会议演讲幻灯片）
Ronny Wickström介绍了NORSE/FIRES诊断和治疗方面的共识。NORSE和FIRES可见于所有年龄段。对于怀疑上述疾病的患者，应尽快完善脑脊液和血清学自身抗体、感染、代谢方面的检查和头颅MRI，必要时可考虑脑活检或遗传学检查。脑脊液细胞因子水平对监测疾病进展和指导药物选择有所帮助。除应用抗癫痫发作药物外，应在72小时内使用包括糖皮质激素、IVIG的一线免疫治疗。1周内应考虑开始生酮饮食。如效果不佳，应在1周内根据病因选择合适的二线治疗方案。以上治疗方案至少持续3个月。
2021年儿童时间专题研讨会探讨了儿童癫痫精准治疗的最新进展，包括诊断性检测、药物研发和基因治疗。Michael Wong和Rohini Coorg共同主持了此专题研讨会，有三位讲者进行了专题汇报。
Christina Gurnett主要介绍了深度基因测序在葡萄糖转运子1缺乏综合征的精准诊断和意义未明的变异（variants of uncertain significance, VUS）的致病性预测方面的作用。Christina Gurnett指出：葡萄糖转运子1缺乏综合征患者现在常依靠基因检测来诊断。意义未明的变异在基因测序发现的变异中占较大比例。关于深度基因测序数据的分析需要整合基因变异对蛋白功能的各方面影响。用于临床决策的基因数据必须是严谨的、可重复的。制定一个关于基因变异的综合性功能测试结果的查询表有利于准确解释基因变异的致病性。
Edward Cooper主要介绍了KCNQ2基因变异相关癫痫的精准治疗。Edward Cooper指出：若出现癫痫发作的新生儿没有找到围产期脑损伤、结构性或代谢性病因相关证据，需警惕KCNQ2/KCNQ3基因变异相关癫痫。越来越多的研究表明，钠离子通道阻滞剂对KCNQ2基因变异相关癫痫可能有效，但仍需长期研究进一步明确疗效。FDA已批准了一项应用依佐加滨（ezogabine）治疗儿童早期的KCNQ2基因变异相关发育性及癫痫性脑病的小规模3期临床试验，临床疗效还有待观察。
Lori Isom主要介绍了靶向增加核基因输出技术（Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output, TANGO）。TANGO是一项反义寡核苷酸技术，此技术可在Dravet综合征小鼠模型中上调Scn1a mRNA和Nav 1.1蛋白的表达，从而使Dravet综合征小鼠的癫痫发作和SUDEP的发生减少。TANGO很可能为SCN1A基因变异所致Nav 1.1蛋白表达不足的Dravet综合征患者提供有效治疗方法。对于携带了导致功能增强（gain-of-function）或显性负效应（dominant negative effects）的SCN1A基因变异的Dravet综合征患者，TANGO可能是禁忌，这是因为TANGO介导的蛋白表达增加可能会增加这部分患者的疾病严重程度。
2021年年度基础研讨会主要讨论了不同患者的个体化治疗，包括婴儿、孕期、老年、肝功能异常、肾功能异常患者的管理，神经皮肤综合征及肿瘤相关癫痫的管理。Christopher Skidmor主持了此次基础研讨会，共6位讲者进行了专题汇报。
Renée Shellhaas主要介绍了新生儿惊厥及癫痫。苯巴比妥仍是新生儿惊厥的一线治疗药物，左乙拉西坦越来越多的被用作二线治疗；治疗疗程方面，如经治疗后抽搐控制，建议出院前停用抗癫痫发作药物，其抽搐再次发作与神经功能发育及继续服用抗癫痫药物无显著差异；10-15%的新生儿惊厥是癫痫，以下多种因素具有预测意义：如脑电异常程度与持续时间、皮质或脑干的MRI异常、肌张力异常等。最后提出代谢检查、MRI、基因检查是发现新生儿惊厥及癫痫病因的重要手段。
Elizabeth Thiele主要通过Sturge-Weber综合征、神经纤维瘤1型和结节性硬化三种疾病介绍了神经皮肤综合征是一种先天的、终身的、累及多系统的疾病。癫痫发作是神经皮肤综合征常见的临床表现，但应注意多数会伴随学习障碍、发育障碍等。除神经系统，神经皮肤综合征通常会累及皮肤、肺、骨骼、心肌等多个系统。临床中不仅要关注癫痫症状，也要评估并管理其他受累器官。
Elizabeth E. Gerard分别从孕前、孕期及孕后介绍了癫痫患者妊娠期的管理。多种抗癫痫发作药物的孕期暴露会造成先天畸形与认知障碍，且与剂量相关，因此孕前要换用安全性高的抗癫痫发作药物，并调整药物到最佳及最低血药浓度；孕期多种因素会影响药物的血药浓度，应积极调整药物剂量，并监测胎儿的生长及发育；孕后应咨询专业医师母乳喂养的获益与风险。
Edward Avila介绍了胶质瘤相关癫痫发作的机制及其管理策略。抗癫痫发作药物仍是主要的治疗手段，吡仑帕奈、左乙拉西坦具有较好的疗效；肿瘤切除、化疗及放疗在癫痫控制中也发挥着关键的作用，经治疗后部分患者可达到无发作。多种靶向药物如IDH1/2抑制剂正在进行相关的临床实验，同时具有控制癫痫发作及肿瘤的药物需要进一步的研究（如图5）。
图5 肿瘤的综合管理
（修改自Edward Avila的会议演讲幻灯片）
Lindsay Higdon从药物的代谢角度介绍了当患者合并肝、肾疾病时抗癫痫发作药物的选择与剂量管理。当患者合并肝脏疾病时，应避免使用肝毒性的药物、与蛋白结合度较高的药物。合并肾脏疾病时，肌酐清除率是重要的用药指导指标，要根据患者的肾功能及是否透析调整药物剂量。总之合并肝、肾疾病时要合理用药，要监测抗癫痫发作药物的血药浓度。老年患者因合并肝、肾功能的下降，也需类似的管理。
Alice Lam介绍了老年癫痫患者的管理策略。抗癫痫药物的选择要综合考虑患者的代谢状态、副作用及其对认知的影响。建议选用高效、安全性高的药物，如左乙拉西坦、拉莫三嗪。65岁以上起病癫痫通常预后较好，但需注意其与卒中、痴呆之间的相互影响（如图6）。
图6 癫痫及相关疾病的危险因素
（修改自Alice Lam的会议演讲幻灯片）
本会议内容已于2021年12月5号发布于CAAE官网，现筛选较有代表性且资料较齐全的3例病例进行回顾。
【Kristen Riley病例分享】
她介绍了两例颞叶癫痫病例。第一例为57岁女性，右利手，48岁起病，症状表现为：1）焦虑、恐惧先兆，每日均有，2）似冰水从头上浇下的感觉，3）意识障碍，定向障碍，每周均有；4）近一年来出现数次继发全面性癫痫。脑电图：发作期肌电伪差明显，3-6秒后呈delta节律，右侧著，之后右颞出现4-5Hz高波幅家痫性放电；发作间期右颞放电。磁共振示右颞萎缩明显，PET-CT示右颞低代谢，功能评估：视空间及记忆力明显受损，语言功能受损。术前评估考虑到脑电在右颞未见典型的颞叶内侧放电模式，发作期受伪差影响并不明确，病灶可能累及岛叶，最终行右侧标准前颞叶切除，术后三年无发作，继续服用LEV，主管认为记忆力好转，生活满意度明显提高。
第二例患者为39岁女性，15岁起病，每月1-3次成簇发作，每簇3-5次，症状表现为愣神，手部自动症，寻物状，发作后意识模糊。二十年前结婚，婚后配偶反对手术，但患者积极寻求外科治疗，EEG发作间期右颞4-5Hz放电，发作期提示右颞起始；磁共振未见明显异常；PET提示右颞低代谢；MEG可见右侧颞叶内侧偶极子，MAP后处理提示右侧颞上回异常。术前评估意见：一起评估认为病灶可能位于右颞，但边界不明，可能累计侧裂，建议SEEG明确范围。SEEG覆盖右侧颞叶内侧、眶额回前、后部、额盖、海马后部、颞上回，结果提示右侧海马为起源。考虑到该患者家属意见，仅愿接受一次手术，故放弃LITT尝试，进行前颞叶切除，术后2.5年无发作。
上述两个病例的反思如下：前颞叶切除术不应该完全被LITT代替，而要根据病情选择手术方式；当颞叶内侧癫痫诊断存疑时，应考虑行SEEG以明确病灶范围。
【Robert McGovern教授病例分享】
患者女，48岁，曾管理一家医疗机构，迫切希望术后认知改善，恢复工作。20岁起出现癫痫发作，服用3种抗癫痫药，1-2月发作一次，表现为两种形式：1）伴意识障碍的局灶性癫痫：似曾相识感先兆，持续数秒后，意识障碍伴手部摸索，无法应答，有无目的游走；2）GTCS，共三次。EEG发作间期左颞放电，发作期左颞起始；磁共振双侧侧脑室颞角可见灰质异位团块。PET-CT未见明确异常，命名、语言流利度和语义检索能力受损，Wada实验提示左侧半球语言、记忆优势，右侧代偿不足。一期评估决定行双侧颞叶内侧及双侧灰质异位行SEEG植入，结果提示：左侧海马前、后部均有明显放电，左侧杏仁核均有同步放电，右侧海马有独立于左侧的放电；灰质异位未见痫样放电。5次惯常发作均为左侧海马迅速向后播散，而后其他导联受累，灰质异位未见放电。可选择的治疗方案：RNS、DBS、左颞激光毁损、左侧前颞叶切除术。综合考虑上述因素，向患者交代后，患者于18个月后决定接受双侧海马RNS，术后3月无发作。通过该病例，讲者希望阐明的观点在于，RNS对于病灶位于优势半球且对认知功能寄予希望的患者，是一种较好的选择。
参考文献
1. Harmer AR et al. On the relationship between block of the cardiac Na⁺ channel and drug-induced prolongation of the QRS complex. Br J Pharmacol. 2011 Sep;164（2）:260-73.
感谢一脉阳光医学影像对本次会议报道大力支持。
