广州医科大学廖卫平教授研究团队发现新的人类致病基因—UNC13B

近日，广州医科大学廖卫平教授团队发现新的人类致病基因。该原创性研究 “UNC13B variants associated with partial epilepsy with favorable outcome”在神经科学顶级期刊《Brain》发表。该研究通过对中国446例部分性癫痫患者进行三人组全外显子测序，发现8个家系携带UNC13B基因突变，功能学研究进一步证实UNC13B是部分性癫痫新的致病基因。癫痫是最常见的神经系统疾病，该项研究不仅仅是发现部分性癫痫新的致病基因，更为重要的是对揭示癫痫新的致病机理具有重要的价值。

基因变异与人类疾病密切相关，人类基因组编码蛋白基因约20000个。早期研究主要根据孟德尔遗传学说，通过大家系来寻找罕见病的致病基因。目前已发现3000多个相关致病基因。随着时间的推移，绝大多数罕见病以及大家系的致病基因已经被科学家们成功挖掘，所以通过该方法再发现新的致病基因的可能性越来越小。随着泛基因组测序（Pan-genomics）时代到来，近年来科学家们主要通过大规模测序及大数据分析来发现人类疾病的致病基因。但这种方法发现的致病基因通常对变异损害具有高敏感性，即功能较轻微损害即可产生疾病的基因。然而，人类基因组20000个基因，对变异损害的敏感性是不同的，尽管大规模测序已帮助研究者们发现了一些新的致病基因，但这种方法对人类基因组的大部分基因显示出了明显的局限性，所以国内外近几年很少发现新的致病基因。例如，国际抗癫痫联盟组织了欧州、北美、澳州等37个癫痫中心开展Epi25k项目，计划通过25000例癫痫病人大规模测序寻找新的癫痫致病基因，但仍未发现新的致病基因。

廖卫平教授在多年基因研究经验的基础上，提出了基因的量依赖学说，即生命个体对不同基因的依赖量（需求量）不同。在此理论基础上，廖卫平教授研究团队通过三人组（先证者、父亲和母亲）的全外显子组测序技术，分析患者与父母基因的差别，并根据基因依赖量的不同，设计出不同的分析模式，进行致病基因筛查。对于发现的新的侯选基因，再进一步从临床证据和基础研究来证实基因的致病性。通过该研究方法，廖卫平教授团队成功发现UNC13B是癫痫新的致病基因。

UNC13B基因编码的突触前蛋白，主要参与突触囊泡装配融合，与神经兴奋性密切相关，但该基因在人类疾病中从未见报道。本研究首次在部分性癫痫患者中发现8个家系携带UNC13B基因突变，病情严重者癫痫发作频率高达5-6次/日，轻者可仅表现为热性惊厥发作，患者临床表型严重程度主要与基因损害量相关。本研究同时结合蛋白3D建模预测、分子对接以及基于果蝇基因功能缺失突变模型的行为学、电生理学和形态学实验，进一步证实UNC13B为部分性癫痫新的致病基因。

本研究全部基础实验和大部分临床实验均由广州医科大学神经科学研究所独立完成。廖卫平教授为文章的通讯作者，广州医科大学附属第二医院神经内科汪洁博士和乔景达博士为文章的共同第一作者，易咏红教授、刘晓蓉教授、石奕武教授、苏涛教授、黎冰梅教授、何娜副教授、李斌博士、卞文君博士均在论文完成中作出了贡献，为文章的共同作者。本研究临床工作还得到了福建医科大学附属协和医院陈燕惠教授、联勤保障部队第900医院任榕娜教授、新疆自治区人民医院孙岩教授以及山西医科大学附属第一医院刘玉玺教授的支持。华大基因研究院、金谱公司及智因东方公司也提供了协助。清华大学果蝇中心及广州医科大学免疫所也提供了友情支持。

廖卫平教授团队长期致力于癫痫致病基因研究，并牵头成立“中国癫痫基因1.0项目”，本研究是该项目重要原创性内容之一，也是中国抗癫痫协会（CAAE）癫痫基因1.0项目的又一重要研究成果。这项研究不仅仅是发现部分性癫痫新的致病基因，为癫痫精准治疗打下基础，更为重要的是为泛基因组时代发现新致病基因开辟新道路。

论文题目：UNC13B variants associated with partial epilepsy with favorable outcome. Brain, 2021, awab164, https://doi.org/10.1093/brain/awab164