综述:抗癫痫药物所致不良反应的研究进展

中国抗癫痫协会精准医学与药物不良反应监测专业委员会

通讯作者：廖卫平，邮箱：wpliao@163.net

【摘要】 癫痫治疗需要长期使用抗癫痫药物(AEDs)。在这个过程中有可能会出现药物不良反应，影响治疗效果和患者生活质量，严重者甚至威胁患者的生命安全。最常见的AEDs不良反应是皮肤及其相关的损害，其次是消化系统及神经系统损害。AEDs的不良反应可分为剂量相关、特异体质相关、长期治疗相关及致畸作用，本文就不同种类不良反应的临床表现、潜在机制及应对措施等方面进行综述，以期为癫痫治疗的药物优化管理提供必要的理论依据，进一步指导癫痫患者精准治疗。

【关键词】抗癫痫药物；不良反应；精准治疗

大多数癫痫患者需长期服用AEDs，这个过程中可能出现一些不良反应，严重者可能危及患者的生命和安全。国际抗癫痫联盟在1999年明确提出：抗癫痫治疗的目标是完全控制癫痫发作，避免或仅有轻微不良反应，并保持正常的生活方式[1]。

1  抗癫痫药物不良反应概述

国内有研究显示，最常见的AEDs不良反应以皮肤及其相关的损害最为常见，发生率为39.13%；其次为消化系统及神经系统损害。AEDs常见不良反应[2]概况见表1。

表1 抗癫痫药物常见的不良反应

注：FDA, 食品药品管理局；C级，动物实验显示能引起胚胎畸形或死亡的药物，但未对妊娠妇女进行对照研究，此类药物必须谨慎应用，用前要权衡药物对胎儿的利弊；D级：药物对人胚胎有肯定危险，孕妇应用时必须权衡利弊，通常仅在孕妇生命受到疾病威胁时方可使用

2  抗癫痫药物常见不良反应及对策概述

AEDs不良反应存在显著的个体差异，下面从剂量相关不良反应、特异体质相关不良反应、长期治疗相关不良反应和致畸作用4个方面进行阐述。

2.1  剂量相关不良反应

与剂量相关的常见AEDs不良反应有消化系统相关症状，如恶心、呕吐等，神经精神系统相关症状，如疲劳、困倦、头晕、头痛、易怒等，血液系统相关症状，如中性粒细胞减少、低钠血症、巨幼红细胞性贫血等。这些不良反应多为短暂性的，一般不会对患者造成严重的不良影响。与剂量相关不良反应有关的主要因素有两大类，分别为基因多态性和药物代谢。

2.1.1  基因多态性  基因多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（Genotype）或等位基因（Allele），亦称基因多态性（Genetic polymorphism）。人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异，以及双等位基因的转换或替换。基因多态性可能会改变药物的吸收、利用及作用位点。

有研究显示，ABCC2-24CT三种基因型患者所需要的卡马西平维持剂量有统计学差异，CC基因型携带者明显高于TT基因型携带者。-24CT变异后血药浓度有增加的趋势[3]。苯巴比妥血药浓度在CYP2C9和CYP2C19变异基因携带者中有增加趋势。根据患者CYP2C9和CYP2C19基因型可以预测患者苯巴比妥血药浓度，指导临床选择合适的初始剂量[4]。此外，CYP2C9、CYP2A6基因多态性可影响丙戊酸钠（VPA）血药浓度[5]。CYP2C19、CYP2C9基因型可影响VPA的清除率，突变纯合型患者VPA的清除率明显低于野生型和突变杂合型患者[6]。UGT1A4 127delA基因型患者拉莫三嗪（LTG）血药浓度有升高现象[7]。

2.1.2  药物代谢  AEDs在体内的代谢，主要由细胞色素P450酶[8]（Cytochrome P450，CYP450）介导，见表2。

表2  与常用抗癫痫药物有关的代谢酶

CYP450主要存在于肝微粒体中，在外源性化合物的生物转化中起着十分重要的作用，其活性决定药物的代谢速率，又称为药物代谢酶[9, 10]。大多数AEDs是CYP同工酶的底物，且CYP同工酶个体间差异大，易受AEDs的诱导和抑制[11]。据报道，传统的AEDs除乙琥胺对肝脏药物代谢无明显影响外，其他均不同程度地诱导或抑制CYP同工酶的活性[10]。有研究比较了单用LTG及LTG与VPA合用患儿的LTG血药浓度，发现联合用药组患儿的LTG血药浓度明显升高，这可能与VPA抑制CYP酶活性有关[12]。

药物对代谢靶器官也可能造成损伤。左乙拉西坦是一个新型的AEDs，其常见不良反应为嗜睡、无力、头晕。最近有研究发现患者服用左乙拉西坦可导致皮疹，停止服药后皮疹症状改善[13]，考虑与血药浓度有关。近期有研究显示，约65%服用左乙拉西坦的患儿肾功能指标出现异常[14]。日本曾报道了7例服用左乙拉西坦致急性肾衰竭的病例，考虑可能与左乙拉西坦大部分以原型经肾脏排出有关[15]。2016年我国和加拿大FDA均发布通知，左乙拉西坦和甲氨蝶呤合用可能导致血液中甲氨蝶呤浓度升高，引起包括突发（急性）肾衰竭在内的严重副作用，这类副作用可能是致死性的。临床使用时需引起重视。

此外，Alpers综合征是由线粒体DNA聚合酶POLG基因突变造成的遗传性疾病，患有此综合征的患者服用VPA发生肝损伤的风险较服用其他药物的患者明显增高，提示POLG基因突变可能与VPA肝损伤有关[16]。

2.1.3  剂量相关不良反应的管理  这类不良反应主要靠监测血药浓度以及常见AEDs代谢酶基因多态性的筛查。对于明确为剂量过大或血药浓度过高导致不良反应的，药物需减量。考虑由AEDs代谢酶基因突变引起的，可根据基因检测结果为患者选择选最合适的药物和剂量，实现个体化的治疗。

2.2  特异体质相关不良反应

常见的特异体质相关不良反应主要表现为皮肤损害、肝损害和血液系统损害。皮肤损害有Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、毒性表皮溶解（Toxic epidermal necrolysis，TEN）和轻度斑丘疹（Mild maculopapular exanthema，MPE）等。其中，SJS和TEN是同一皮肤不良反应两种不同阶段的发病形式，主要表现为皮疹、皮肤脱落，甚至累及黏膜或器官，SJS症状相对较轻，而TEN较为严重，其致死率高达40%[17-19]。

AEDs所致的肝损伤主要分为变态反应性肝损伤和遗传相关药物代谢异常性肝损伤。前者是由于药物代谢产物与肝内蛋白结合成新生抗原，诱发免疫反应，导致肝损伤，后者是由于肝内代谢酶活性异常，造成肝毒性代谢产物增多，诱发肝损伤[20-21]。

2.2.1 特异体质相关不良反应的基因多态性  人类组织相容性复合体分子通常被称为人类白细胞抗原（Human leucocyte antigen, HLA），可将抗原提呈至T细胞受体[19]。近年来研究发现，患者HLA基因多态性与AEDs相关皮肤不良反应SJS/TEN、MPE等密切相关[19, 22-23]。Shi等[24]证实HLA-B*15:02是导致我国南方汉族人群服用卡马西平后出现剥脱性皮炎的遗传标记，同时，还发现HLA-A*24:02可能是导致患者服用芳香族类AEDs之后出现过敏的遗传风险基因，也是AEDs剥脱性皮炎的通用风险基因。HLA-A*24:02这一风险基因的发现可将卡马西平导致剥脱性皮炎的排除概率从69.6%提高到90%，使多个药物导致剥脱性皮炎的排除概率达到84.6%；同时也为欧美白种人、日本人等其他人群以及其他类型的皮肤型过敏提供了通用遗传标记[24]。有研究报道HLA-A*31:01与日本、欧洲及韩国等地区人群服用卡马西平所致SJS/TEN不良反应相关[25- 26]。此外，服用卡马西平致肝损伤患者的EPHX1 TC突变率明显高于卡马西平耐受患者，EPHX1 TC是卡马西平致肝损伤的独立危险因素[27]。

2.2.2  特异体质相关不良反应的管理  对于中国人群，在患者使用卡马西平等芳香族类AEDs之前或在治疗过程中判断不良反应可能与特异性体质相关，可检测HLA-B*15:02、HLA-A*24:02基因。对于基因突变阳性的患者，需慎用或停用芳香族类AEDs，用非芳香族类AEDs替代，以降低或避免致死性皮肤型不良反应的发生。如果患者必须用某种芳香族AEDs才能控制病情，医生可在用药的同时，为患者进行抗过敏治疗，尽量将过敏反应降到最低[24]。

2.3  长期治疗相关不良反应

2.3.1  长期治疗中相关不良反应  有研究对542例服用AEDs的患者随访10年，发现95例患者发生了AEDs相关不良反应，且难治性癫痫患者发生AEDs相关不良反应的概率明显高于非难治性癫患者[28]，考虑可能与难治性癫痫患者服药时间更长有关。常见的长期不良反应有低钠血症、多囊卵巢综合征等。多项研究报道，长期服用卡马西平可致低钠血症，其中潜在原因可能与卡马西平刺激抗利尿激素的分泌与释放，进而增强抗利尿激素对肾小管的作用有关[29，30]。此外，奥卡西平和丙戊酸钠也可诱发低钠血症的发生[31，32]。有研究报道，癫痫女性患者服用VPA可显著增加多囊卵巢综合征的发生率[33]，其潜在机制可能与丙戊酸钠可引起高雄激素血症有关[34]。

2.3.2  长期治疗中相关不良反应的管理  对于长期治疗可导致不良反应的AEDs，可给予患者能够控制发作的最小剂量，且若干年无发作后可考虑逐渐撤药或减量，这将有助于减少AEDs的长期不良反应[35]。

2.4  致畸作用

2.4.1  抗癫痫药物致畸作用  育龄妇女的抗癫痫治疗对临床医生是一个挑战。据报道，妊娠期服用AEDs可导致胎儿畸形，如脊柱裂-脊柱骨未正常发育、唇腭裂、器官畸形等。其致畸率明显高于健康对照组孕妇，而妊娠期间未服用AEDs的癫痫孕妇所生婴儿的畸形率与健康对照组无统计学差异[36]。AEDs暴露是导致胎儿畸形的主要原因，剂量越高，风险越高[37]。据报道，卡马西平、苯巴比妥、扑米酮等多种AEDs是叶酸的拮抗剂，可降低母体及胎儿体内的叶酸水平。AEDs的致畸作用可能与其导致叶酸缺乏有关。有研究表明，补充叶酸可显著降低癫痫孕妇胎儿的致畸率[38]。

2.4.2  抗癫痫药物致畸作用的管理  根据英国皇家妇产科医师学会(RCOG)首次发布的妊娠期癫痫指南(Green-top Guideline No. 68)，对于怀孕或备孕的癫痫患者，建议医务工作者告知其AEDs的胎儿致畸风险，并根据癫痫发作持续时间、严重程度、发作频率、发作类型及其他影响癫痫发作的因素等方面对患者进行母胎相关风险评估，权衡对癫痫发作的控制及对胎儿的副反应两方面以调整AEDs最适剂量[38]。对于准备怀孕的癫痫妇女建议孕前3个月口服5mg/d叶酸直至妊娠第12周。意外妊娠者应与神经内科专家紧急探讨后续治疗方案，不建议自行停药或减药[38]。妊娠期癫痫患者的规律产检应考虑由神经内科、产科医师以及助产士共同组成的团队负责，对胎儿进行排畸检查并定期进行胎儿生长评估，密切关注患者临床特征来调整AEDs剂量以降低癫痫恶化风险，最大限度地控制癫痫发作并降低胎儿畸形风险[38-41]。为如何最小化VPA的致畸风险建议行为[42，43]见表3。

表3  丙戊酸钠的风险最小化管理建议

4  中国对于抗癫痫药物不良反应监测的探索

近年来，我国越来越多癫痫学者致力于癫痫基因组学、遗传学及地域差异方面研究，并取得了一定的成果。谭兰等[44]研究了基因多态性与AEDs药物代谢的关系，通过比较中外癫痫患者中AEDs的治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring，TDM）开展情况，发现中国人群中CYP2C19、CYP3A4等肝药酶基因多态性与国外存在明显差异。王蕊艳等[45]研究了药物不良反应与基因多态性的关系。2018年临床药物基因组学实施联盟（Clinical pharmacogenetics implementation consortium，CPIC）专门针对HLA基因多态性与卡马西平/奥卡西平所致超敏反应发表了临床用药指南。汉族人群中HLA-B*15:02相比国外突变率高，中国人群中HLA-A*24:02与CBZ-SJS明显相关，而HLA-A*31:01在日韩人群中可能与超敏反应相关，但与中国人群的不良反应并无明显相关性。了解患者的基因型有助于临床医师选择合适的药物与药物剂量，最大程度上避免药物不良反应的发生，从而为患者提供个体化/精准的抗癫痫治疗。

如选择正确的AEDs多药联合治疗尚没有明确的指导意见，缺乏大样本的多个两药联合疗效比较研究。朱攀等[46]对温州地区患者进行分析，对8种常用AEDs两药联合疗法的疗效进行比较发现，卡马西平/VPA、VPA/LTG这两个组合的综合疗效较好。

5  结语

AEDs在治疗过程中可能出现不良反应，其出现有一定的规律，如果我们能够掌握这些规律和影响因素，有助于避免AEDs不良反应的发生。对中国人群AEDs不良反应进行大数据分析，能进一步提供适合国人的治疗方案。但目前样本量较少，期望未来有更多的临床医生加入研究的行列，获取更多适合国人的数据，为癫痫患者的个体化精准治疗做出贡献。

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