自身免疫性癫痫的新进展

转自“神经电生理”  徐玮 肖小华

一、自身免疫性癫痫的概念

    癫痫为大脑皮层神经元异常放电导致抽搐、认知功能损害等为特点的神经系统疾病，目前其病因不详，且无特效治疗方案。尽管临床上已有数十种抗癫痫药物用于癫痫的治疗，70％以上的癫痫患者病情能够得到控制，但仍有30％左右的患者经规范化抗癫痫治疗发作仍不能得到有效控制。研究数据表明此类癫痫患者的免疫系统出现了异常，在对这类患者加以免疫疗法后，癫痫症状能够得以控制，故对此类病人进行免疫学检查变得尤为重要，临床医生遇到癫痫病人应该更多考虑癫痫症状与自身免疫疾病之间的关系，因考虑到难治性癫痫的发病机制与免疫功能紊乱相关，后有学者将自身抗体或免疫细胞介导的癫痫定义为自身免疫性癫痫。最新的研究表明几乎每5个癫痫患者中就有1个合并自身免疫疾病，且有学者报道患有桥本甲状腺炎的患者具有较高的癫痫发生率。还有学者对难治性癫痫患者进行了队列研究，发现14％的患者脑脊液和血清中化验出自身免疫抗体，这些自身抗体对神经系统的影响作用仍在探索中。针对自身抗体本身还是炎症反应导致不同程度的神经系统损伤仍存在争议。2002年在日内瓦召开的国际自身免疫病会议上最早提出自身免疫性癫痫的概念。此会议在癫痫发展史上具有重大意义。 

二、流行病学特点

    许多研究者得出结论，至少有10％的癫痫发病是由自身免疫机制介导的。最近的研究表明，患自身免疫疾病的患者新发癫痫的风险高达4倍。合并自身免疫疾病的癫痫患者占17.5％，且多在诊断为自身免疫疾病后的1～2年内发作。患有相同免疫疾病的儿童癫痫发作的风险较成年人更高，而且女性比男性癫痫发病的机率更高口。研究者公认癫痫发作与I型糖尿病、牛皮癣、类风湿关节炎、甲状腺功能亢进、桥本氏甲状腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征，以及重症肌无力等诸多自身免疫疾病有密切联系。

三、病因与发病机制

    大量临床观察研究发现，免疫抑制剂对部分癫痫患者疗效明显，之后相继有学者在许多癫痫患者的血清及脑脊液中发现炎性标志物与抗体，临床与实验数据支持癫痫发作与自身免疫反应及获得性免疫反应相关，故中枢神经系统因有大脑屏障做掩护而无免疫应答的说法已被推翻。其中获得性免疫效应细胞(抗原特异性B细胞，T淋巴细胞)被激活后引起大脑炎症反应；在大脑，自身免疫细胞由小神经胶质细胞、星形胶质细胞和神经元细胞组成，当被病原体激活后产生炎症介质损伤脑组织，且越来越多证据表明自身免疫炎症极大地促进了癫痫发作，大量的临床及生物学数据支持自身抗体致癫痫作用。

    据统计有10％～20％的系统性红斑狼疮患者合并癫痫，血清检测提示抗磷脂抗体阳性，该抗体的存在易使脑动脉形成血栓导致脑组织梗死；可与脑磷脂发生交叉反应等多个病理机制引起免疫介导的脑组织损伤。有学者发现血清及脑脊液中高滴度的GABAA受体抗体参与介导的自身免疫脑炎，表现为癫痫发作或难治性癫痫持续状态，该抗体选择性地降低突触处的GABAA受体，出现氨基丁酸能相关症状，常合并自身免疫综合征，免疫治疗效果尚可。还有学者分别对51例难治性癫痫和49例普通癫痫患者血清抗谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)进行了比较，结果发现普通癫痫患者血清中未发现GApA，8例难治性癫痫患者血清呈GADA阳性，3例抗胰岛细胞抗体也呈阳性，其中1例有自身免疫病史，均说明GADA与治疗抵抗性癫痫相关，但尚不明确该抗体与癫痫发作的具体作用机制及因果联系。这种免疫介导的炎症具体导致癫痫的病理过程仍需要进一步阐明。故免疫介导的炎症为癫痫发病的主要病理机制仍具有局限性，为了更好地阐明它们之间的关系，功能与分子免疫学研究将成为新的研究方向。另外，T细胞、B细胞、中性粒细胞等外周细胞通过多种路径参与癫痫的发生与发展，但无证据显示这些细胞的改变是导致癫痫的重要因素，至于它们是不是判断癫痫预后和死亡率的指标仍需后期研究证明。

四、症状与诊断

自身免疫性癫痫的临床特征包括：急性或亚急性起病、每三个月至少发作一次癫痫、多种形式的癫痫发作、常规抗癫痫药难以控制，病毒感染前驱症状、自身免疫疾病或家族史、既往或近期肿瘤病史、血清及脑脊液化验不仅提示炎性改变(白细胞计数、白蛋白含量升高或免疫球蛋白寡克隆区带阳性)，并可检测出神经组织相关抗体。但自身免疫性癫痫目前尚无统一的诊断标准，除上述临床特征及实验室检查外，还可行头颅MRI检查，MRI显示病灶脑组织炎性改变，即病灶部位T2呈高信号，增强后可强化。

五、预后

    多数临床医师依据癫痫的表现形式而不是潜在的病因选择合适的抗癫痫药，因为大多数患者病因不明确，且1/3的患者对抗癫痫药不敏感，手术治疗常常无效，术后5年内复发率达50％。许多临床医师的实践经历告诉我们早期免疫疗法结合抗癫痫药可以达到最佳疗效，并更好地改善自身免疫性癫痫或难治性癫痫的预后，故在最初诊断癫痫疾病时，自身免疫因素不容忽视，如因此出现漏诊而耽误最佳治疗时间，可能对病人及其家庭造成严重的影响。无论如何，只有对癫痫病因有更深刻的了解，才能研制出新的治疗方案，进而改善预后。

六、治疗

    临床医生根据患者临床特点及实验室检查高度怀疑是自身免疫性癫痫时，可首选糖皮质激素进行免疫调节治疗，待病情平稳后将以最低有效剂量的免疫抑制剂维持疗效。除此之外，早期血浆置换与静脉注射免疫球蛋白单独或联合治疗均取得明显疗效，症状改善后复测血清及脑脊液抗体滴度水平较之前下降。当遇到病情较重的癫痫患者时，环磷酰胺或利妥昔单抗可作为二线用药。

    有学者观察到GAD-A介导的免疫相关脑炎通过早期免疫抑制疗法症状明显改善，且患者血清GADA大幅下降，观察治疗1月仍无癫痫发作，因此支持GAD-A为导致癫痫发病的直接致病物质。尽管癫痫再次频繁发作，免疫抑制疗法仍是首选的治疗方案，但是否能有效控制发作及长期维持治疗仍需研究证实。

    目前，难治性癫痫的诊治仍是癫痫专家关注的难题，新的治疗方案有待研究，关于是否将参与免疫反应的特定细胞成分(细胞因子、小胶质细胞等)作为靶目标尚存争议，未来这将对学者提出新的挑战。

七、小结

    尽管癫痫为第3种最常见慢性神经系统疾病，但具体导致癫痫发作的分子机制尚不明确。总之，神经组织相关抗体或免疫细胞反应介导的癫痫对常规抗癫痫药物不敏感，但对免疫调节治疗效果明显，且早期免疫干预治疗预后较好。

参考文献 

癫痫与神经电生理学杂志 2016年6月第25卷第3期

作者   徐玮 肖小华