难治性癫痫：五项新进展 不可错过

转载自“神经时间”

    癫痫是常见的神经系统疾病，其中约 30% 为难治性癫痫。近来，随着诊疗技术的进展与药物的发展，一些新的有潜在价值的方法可用于难治性癫痫的诊疗。为此，来自美国休斯敦贝勒医学院美国退伍军人医疗中心神经科的 Haneef 教授对其进行了综述，在线发表在最近的 Neurology: Clinical Practice 杂志上。

    为逐渐取代开颅手术，侵入性小、创伤小的治疗方式得到快速发展，包括立体定向放射治疗、射频消融及最近出现的磁共振引导下立体定向激光消融术（MRGSLA）。

    MRGSLA 首次于 2012 年报道，目前已在各种癫痫病变中尝试使用，如海马硬化、皮质异位、结节性硬化、脑室旁小结异位、下丘脑错构瘤、脑海绵状血管畸形、中枢神经系统肿瘤及放射性坏死。

    一项 13 例经 MRGSLA 手术的颞叶内侧癫痫病例总结显示，8 例在 1 年内未出现失功能性发作，9 例内侧颞叶硬化中 6 例在 1 年内未有发作。潜在的并发症包括硬膜下血肿与视野缺损。

    MRGSLA 的操作方法为使用立体定向框架摆放头位，将可释放射线的纤维导管送至手术靶点。射线可释放热能，磁共振热影像技术可监控组织温度并精确计算消融面积。自动设置的安全点可防止靶点外的区域受到过度热损伤或消融。

    相对于其他非侵入性方式，MRGSLA 的优势在于可实时监控手术过程，手术时不再盲目，还可立即消融，没有已知的延迟效应，可以不使用全身麻醉，可减少患者术后住院日期，无需使用设备密切监控。MRGSLA 还可对深部的不可手术的病灶进行治疗，同时不会损害病灶上方的运动性语言中枢及白质传导束。

    表浅脑组织得到保留可避免传统颞叶切除手术后出现的认知功能障碍。另外，对于其他手术方式有顾虑的患者可能更倾向于这种侵入性小的方式。

    但目前尚无足够的证据肯定 MRGSLA 在癫痫治疗中的安全性与有效性，目前公布的在颞叶内侧癫痫患者预后较好。若患者癫痫仍难以控制，可考虑重复消融或再行切除手术。 

反应性神经刺激装置

    反应性神经刺激装置（RNS，以 NeuroPace 上市）是唯一经 FDA 批准的可用于药物抵抗性癫痫的反应性闭合回路局部皮层刺激器，其被批准可用于 18 岁以上，致痫灶不超过 2 个的局灶性癫痫患者。

    RNS 装置的电池放置在患者颅骨内，导线安置在致痫灶位置，可能为皮层或深部结构（图 1）。共有 4 个深部电极与条状电极用来靶向可疑的致痫区域，每个电极有 4 个接触器，但一次只有 2 个电极用于记录或刺激。

    原理上，RNS 与心脏自动除颤器很像，后者可检测并终止心律失常，前者可持续地监控脑电波，探测可导致痫性发作的异常模式，并产生刺激以终止异常脑电波。

    在设备植入以后，远程系统可将信息传输至患者的在线数据管理系统。临床医师可查看这些信息，识别出可导致痫性发作的皮质脑电波模式。然后可设定程序来探测这种异常模式并释放电刺激以终止痫性发作。探测与刺激方式可以不断精细调整，以探测并终止更多的痫性发作。

    RNS 的关键研究是一项 2011 年发表的 191 例药物抵抗的局灶性癫痫患者使用 RNS 的临床研究，该研究的受试者每月发作均超过 3 次。

    所有受试者均接受 RNS 探测脑电波，但随机分为治疗组（接受刺激）与未治疗组（未接受刺激）。12 周的双盲期过后，治疗组患者癫痫的发作频率下降 37.9%，而未治疗组癫痫发作频率下降 17.3%（P = 0.012）。

    接下来的 84 周开放标签试验中所有患者均接受刺激，非治疗组痫性发作频率显著下降。2014 年发表的跟踪随访研究显示，所有 191 例患者均接受了积极治疗，平均痫性发作下降率为第一年 44%，第二年 53%，显示随着时间延长，临床改善越明显。两组之间对比不良反应发生率没有明显差异。

    RNS 可能存在的不良反应包括颅内出血（4.7%）及植入处感染（9%）。但其发生率并不比颅内电极植入、癫痫手术或运动障碍疾病的深部电刺激更高。还有报道 RNS 可持续地改善患者生活质量，包括注意力、预言、记忆、癫痫相关的焦虑、工作及社交能力等。

心脏反应性迷走神经电刺激

    大约 80% 的癫痫患者可合并心动过速。2015 年 6 月，FDA 批准了一种闭合回路心脏反应性迷走神经电刺激器（crVNS）联合个体化的依赖心脏反应的痫性发作探测算法（CBSDA），来探测癫痫相关的心动过速并释放自主神经刺激以终止痫性发作。这是一种针对特定人群的侵入性小的可探测并治疗癫痫的新方法。

    CBDSA 使用长期及短期心率改变来跟踪观察心率。长期改变时根据患者活动而缓慢改变的。癫痫探测的阈值被设定为超过这种不断调整的心率基线的 20% ~ 70%。当短期心率改变超过这个阈值时，即可探测到一次发作事件并释放刺激。

    在多中心前瞻性研究中，31 例有癫痫发作期心动过速病史的癫痫患者植入 crVNS。植入 4 周后，分析数据发现共有 66 次痫性发作被记录到，其中 37 次心率增加超过 20%，11 次存在发作期心动过速，定义为心率上升超过 55% 或至少上升 35 次/分，但最低不小于 100 次/分。当患者相关心率上升达到阈值超过 1 秒，即将发放 1 次持续 30～60 s 的刺激。

    发作期心动过速常可在临床或脑电图痫性发作发生前 10 秒探测到。一项研究将患者随机分为 CBSDA 设置为基线水平以上 20%、40% 及 60% 三组，结果显示痫性发作的探测敏感性分别为 100%、46.7% 与 27.3%，发作期心动过速的探测敏感性为 100%、75% 及 100%。

    假阳性率分别为每小时 7.15、2.72 及 0.49 次。该研究还显示 crVNS 可显著改善复杂部分性癫痫患者的发作频率以及生活质量。

    crVNS 的安全性与既往的 VNS 模型相当。最常见的不良反应仍为声音嘶哑、感觉异常、呼吸困难、咽喉酸痛及咳嗽。心脏反应性自主刺激不应用于以下患者：合并有临床意义的心律失常者（如需依赖起搏器者）、植入除颤器者及使用β受体阻滞剂者。crVNS 使用者还不应存在心率变时性功能不全，如持续的心率过缓，小于 50 次/分。

    虽然目前数据显示 crVNS 装置可探测心动过速，但仍不清楚 crVNS 的这种心脏反应特性相对于早一代 VNS 装置是否存在额外治疗效力。目前仍缺乏二者的头对头的对比研究。然而，crVNS 在价格上并不比之前的 VNS 装置贵很多，且若无价值，这种心脏反应性可关闭。

吡仑帕奈

    吡仑帕奈是一种高度选择性的非竞争性 AMPA 受体拮抗剂，可通过抑制 AMPA 受体突触后谷氨酸活性而降低神经元高反应性，更是首个经 FDA 批准的 AMPA 受体拮抗剂类抗癫痫药物。

    鉴于其在 AMPA 上的独特作用机制，及其在部分性与全面性癫痫中的有效性，吡仑帕奈的重要性不言而喻。该药已被批准可作为 12 岁以上部分性发作与原发性全面强直阵挛发作的辅助治疗药物。

    一项 3 个中心的随机双盲安慰剂对照临床 III 期试验已证实吡仑帕奈作为辅助治疗可将局灶性发作减少 23.3% ~ 27.2%。另一项临床 III 期试验显示吡仑帕奈可将全面强直阵挛发作减少 76.5%（安慰剂组为 38.4%，p<0.0001），另外，吡仑帕奈组患者 13 周无发作的患者比率为 30.9%，远大于安慰剂组的 12.3%。

    吡仑帕奈的半衰期长达 106 小时，因此可每日服用一次。酶诱导剂可减少吡仑帕奈血浆浓度，降低其效力。

    最常见的不良反应为头晕、乏力、头痛及困倦。特殊的需监控的不良反应包括神经精神事件，包括攻击性、愤怒、自杀心理、敌意、易激惹等。这些不良反应与剂量相关，最常见于治疗的前 6 周。

    虽然吡仑帕奈的新作用机制令人激动，但需注意的是目前尚缺乏其余其他抗癫痫药物的头对头研究，与其他抗癫痫药物的疗效比较仍不清楚。另外还需注意的是 FDA 曾警告医师与患者该药物的神经精神事件风险。

大麻二酚

    大麻二酚（CBD）从公元前 4000 年就已经用于治疗癫痫。之前的证据主要限于个案报道或动物模型数据。CBD 的结构式于 1963 年被确认，CBD 对神经元兴奋性的调控作用尚未完全清楚。近来对使用大麻法律限制的放松以及用于治疗药物难治性癫痫的成功报道，使得以 CBD 为基础的治疗方法流行起来。

    2014 年一项 Cochrane 综述分析了关于 CBD 在癫痫中的效果的 4 项随机对照临床试验，结果显示虽然大麻素的使用未出现明显的不良反应，但就其在治疗癫痫中的有效性亦无法获得可信赖的结论。

    最近一项开放标签试验调查了 CBD 辅助治疗 30 岁以下药物难治性儿童起病的癫痫患者的安全性与疗效，与之前的综述不同的是，12% 的患者经历了与 CBD 使用相关的不良反应，包括癫痫持续状态、腹泻、肺炎及体重下降。

    12 周的试验中平均运动性痫性发作的发生率下降 36.5%，其中 39% 的患者下降幅度超过 50%，21% 的下降幅度超过 70%，4% 达到完全无发作。

    该研究提示在药物难治性年轻的癫痫患者中，CBD 的添加治疗有疗效，且相对安全。最近一项比较 CBD 与安慰剂的临床Ⅲ期随机对照试验正在进行。大麻素治疗癫痫的真正实用性尚需进一步证实，但这是目前学术与公共关注的部分。关于 CBD 治疗癫痫，在 clinicaltrials.gov 网站上注册的已经有至少 20 项申请的或正在进行的临床试验注册。

结语

    最近的研究进展使得多种新的治疗方式用于诊治难治性癫痫。关于这些新方法是否优于目前的治疗方式，虽然目前的数据尚不足以得到结论性意见，但充满希望。目前还需要进一步的研究来全面评价这些治疗方法在癫痫诊治中的价值。