热性惊厥、癫痫与疫苗接种

转自CBE癫痫病友会  本文摘自《癫痫与神经电生理学杂志》2015年10月第24卷第5期  作者郭虎，陈静

    疫苗接种是预防疾病的有效措施，人们关注疫苗接种的重点已经从疫苗接种是否有效预防疾病转变为疫苗接种的不良反应，尤其是在神经系统方面的不良反应，有关儿童癫痫与疫苗接种的时序性关联的报道严重影响疫苗接种计划的进行，为此意大利抗癫痫联盟联合意大利儿科协会、小儿神经科协会、小儿神经精神科协会分析评价了MEDLINE 和Cochrane Library（考克兰图书馆）数据库涉及疫苗接种后惊厥、癫痫性脑病的文献，包括脊髓灰质炎、肺炎链球菌、百白破、脑膜炎球菌、腮腺炎、麻疹、风疹、水痘、流感、甲肝、乙肝、结核、人乳头状瘤病毒等疫苗，２０１３年发布了癫痫与疫苗接种意大利指南 ，主要回答热性惊厥、癫痫、癫痫性脑病与疫苗接种的关系，现介绍如下。

1.既往有热性惊厥史的儿童是否存在疫苗接种禁忌？是否有必要避免接种与热性惊厥发生风险显著相关的疫苗？

    １９９０年Griffin 等评估３８１７１ 名疫苗接种儿童，在接种后３d 内热性惊厥显著增加，而疫苗诱导的无热惊厥无明显增加。１９９４年Gale 等一项涉及３５８名儿童的病例对照研究，疫苗接种１周内热性惊厥风险增加，无热惊厥风险未增加。１９９６ 年，Farrington 等研究中证实热性惊厥在疫苗接种后３ d 呈３ 倍增加。２００２ 年Jackson 等 报道疫苗接种后热性惊厥风险与其它发热原因相似。总之疫苗接种可能会导致热性惊厥风险增加。

    在众多研究中涉及百白破疫苗和麻疹疫苗最多。１９８５年美国医学研究所研究发现百白破疫苗接种引起７２０００ ０００ 例轻微反应，１０ ３００ 例热性惊厥发作，有慢性残疾１６４ 人／年和２ ～ ４ 人死亡／年。２００１ 年美国一项研究超过６７５ ０００ 名疫苗接种儿童，其中超过３４ ０００ 名百白破疫苗接种的研究表明疫苗接种当天热性惊厥呈几乎６ 倍增加。２００8年Davia 等通过给１ ～ １１ 月龄小儿家长发放调查问卷形式研究１５ ０６９ 名接受全细胞百白破疫苗和１３ ０６９ 名接受无细胞百白破疫苗（９ ２４２ 例未与肺炎链球菌疫苗联合，４ ４８５ 例联合肺炎链球菌疫苗）热性惊厥发生率低，只有第四次接种后２ 例全细胞疫苗和１ 例无细胞疫苗发生热性惊厥，这项研究未显示热性惊厥与肺炎链球菌疫苗相关，当然该研究以问卷形式收集资料有很多局限性。２０１２年Sun等发现３ ～ ５ 月龄婴儿注射第２ 剂无细胞百白破—去活化脊髓灰质炎— B 型流感嗜血杆菌五联疫苗当天热性惊厥风险增加主要是与注射疫苗后发热有关，但发展成反复热性惊厥的绝对风险性低。总之百白破疫苗接种显著增加热性惊厥风险，且风险增加的原因与这类疫苗高发的发热副作用有关，剂量与年龄之间关系不清楚。

    ２００１年Barlow 等 研究观察麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗与首次热性惊厥风险、反复惊厥风险和可能的神经系统发育异常之间的关联，这项研究包括超过６７５０００ 名６ 岁以下儿童，且超过３４０ ０００ 名显示出疫苗接种后热性惊厥的儿童被随访，热性惊厥与疫苗接种后８ ～ １４ d 最相关，在疫苗接种后０ ～ ７ d 和１５ ～ ３０ d 没有显著增加热性惊厥风险，随后的无热惊厥和神经系统异常的风险性没有增加。２００３年Davis 等 meta 分析评估百白破疫苗和麻疹－风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗接种后热性惊厥和无热惊厥的风险，发现麻疹－风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗接种后热性惊厥风险增加１ ．５～ ３ ．０ 倍，发病高峰在疫苗接种后１ ～ ２ 周，但是要证实热性惊厥和疫苗接种有明确的关系非常困难，尤其困难的是区分哪些儿童接种了疫苗，哪些未接种疫苗，因为大多这个年龄段的儿童未接种百白破疫苗和麻疹－风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗时也会接种其它疫苗。２００４ 年Vestergaard 等回顾研究丹麦１９９１ ～ １９９８ 年出生的５３０ ０００ 名儿童麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗接种后热性惊厥风险，这些人群热性惊厥发生率比热性惊厥背景率高１０％，在疫苗接种后２周内，热性惊厥相对风险率是２．７５ ，这些研究人口被分成各种小组，包括癫痫家族史、热性惊厥史、早产、出生体重低于胎龄儿、社会经济地位等，这些小组之间热性惊厥发生率无显著不同，作者强调有热性惊厥史的儿童在疫苗接种１５ d内反复热性惊厥风险仅轻微增加。２００７年Miler等收集了１９９８～ ２００２ 年９００ 名１２ ～ ２３ 月龄的儿童，在麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗接种后６ ～ １１ d 热性惊厥风险增加，１５ ～ ３５ d 热性惊厥风险未增加。２００９ 年Jacobsen 等［１２ ］ 研究麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四联疫苗和麻疹－ 风疹－流行性腮腺炎三联疫苗、水痘疫苗分别接种的两组儿童，纳入３０ ０００ 多名１ ～ ５ 岁儿童，接种后随访３０天，研究显示在这两组儿童之间热性惊厥风险性没有显著差异，只是在疫苗接种后５～ １２ d 麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四联疫苗组相对麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗、水痘疫苗分别接种组热性惊厥有相对的增高。２０１０ 年Klein 等，评估了疫苗接种安全数据库中１２ ～ ２３ 个月龄接种麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四联疫苗和麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗、水痘疫苗分别接种数据，发现首剂疫苗接种后７ ～ １０ d 发热和惊厥增加，每２ ３００ 剂麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎－ 水痘四联疫苗导致１ 例额外的热性惊厥。总之麻疹－ 风疹－流行性腮腺炎三联疫苗接种显著增加热性惊厥风险，且风险增加的原因与这类疫苗高发的发热副作用有关，尤其在疫苗接种后２周内，需要进一步研究免疫接种后首次热性惊厥后反复热性惊厥和（或）癫痫的发生率。

    总之，一些疫苗，尤其是百白破疫苗（尤其是全细胞疫苗）和麻疹疫苗（尤其联合水痘）能引起发热和可能的热性惊厥；伴或不伴热性惊厥史的儿童，疫苗接种后热性惊厥发生率相似；疫苗接种后的热性惊厥并不比其它原因发热引起的热性惊厥频繁；疫苗诱导热性惊厥后的无热惊厥并不比无疫苗诱导热性惊厥儿童高。建议对有热性惊厥史的儿童疫苗接种无禁忌；不阻止父母给他们的孩子接种疫苗，但家长应被告知一些疫苗与热性惊厥及随之而来的惊厥有关，尤其是有热性惊厥史和（或）小于６岁的儿童。

2.癫痫儿童疫苗接种是否存在禁忌？是否需要避免任何与癫痫显著相关的疫苗接种？

    ２００１ 年Barlow 等研究了６７９ ９４２ 名接种百白破或麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗儿童，并未发现疫苗接种后热性惊厥儿童随后癫痫的高风险性。２００８ 年Berg总结了疫苗接种后癫痫的文献，认为如果存在疫苗接种后癫痫也是极低的。２０１０ 年Huang 等 一项研究发现儿童年幼时接种无细胞百白破疫苗３ d 内惊厥无增加，这些儿童年长后未发生癫痫。总之疫苗不引起无热惊厥和癫痫；疫苗接种后癫痫儿童的不良反应无增高，癫痫儿童没有疫苗接种禁忌；疫苗接种后癫??风险性不阻止家长进行疫苗接种。

3.癫痫性脑病儿童疫苗接种是否存在禁忌？ 是否需要避免任何与癫痫性脑病显著相关的疫苗接种？

    ２００３ 年Jefferson 等 对１９６９ ～ ２００３ 年发表的文献进行了研究和综述，与无疫苗接种或安慰剂组对比，没有发现脑病与麻疹－风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗之间的相关性。２００４ 年Moore 等 对６５ ０００ ０００ 剂疫苗接种研究发现脑病与百日咳疫苗之间缺少证据关系。２００６ 年Ray 等对接种麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗和百白破疫苗的２ ０００ ０００ 名儿童研究发现疫苗接种与疫苗后脑病风险增加无相关性。２００８ 年Berg 等没能证实疫苗接种与脑病之间有任何相关性。

    由于婴儿痉挛症经典发病年龄在６ 个月，与常规疫苗接种年龄一致，１９９８ 年Goodman 等猜测婴儿痉挛症与百白破疫苗之间的时间关系，通过研究未发现疫苗接种增加婴儿痉挛症总病例数，未能证实两者之间的相关性，只说明疫苗接种缩短了惊厥发生间隔。２００８年Guggenheim 等研究发现脑病事件后并没有接着发生婴儿痉挛症，驳斥了婴儿痉挛症起病与疫苗接种的紧密时序关联。

    Doose 综合征和Lennox‐Gataut 综合征常发生在较大儿童，因而很少有两者与疫苗接种之间关系的文献，仅有孤立且存在疑问的病例报道。

    ２００６ 年Berkovic 等的研究改变了关于疫苗接种潜在伤害的争论，流行病学研究不支持疫苗接种和持续脑损害之间关联的观点，在没有其它证据情况下，很难区分是否存在可能的相关性。Berkovic等回顾研究１４ 名涉嫌疫苗性脑病的儿童，首次惊厥发生在疫苗接种后７２ h 内，１１例存在SCN１A 突变，最终诊断Dravet 综合征，其余３例虽然SCN１A 突变检测阴性，仍不能排除其它突变的可能，作者解释疫苗性脑病实际是基因决定。２０１０年Mcintosh 等回顾性分析４０ 例Dravet 综合征临床特征和SCN１A 突变，总结认为疫苗接种可能触发Dravet 综合征更早发病，因为这些儿童本身存在SCN１A 突变，迟早会发生Dravet 综合征，可能是由于疫苗接种引起发热触发Dravet 综合征发病，疫苗接种不是疾病的首要因素。２０１１年Tro‐Baumann等回顾分析７０例伴疫苗接种相关惊厥的Dravet 综合征病人，疫苗接种后２７％发生惊厥，这些病人首先被报道的５８％的疫苗相关事件是惊厥，说明疫苗相关的惊厥在Dravet 综合征是常见的，可能是其一个显著特征。

    疫苗接种与出生后第一年内起病的癫痫性脑病（Dravet 综合征、West 综合征）无因果关系，疫苗接种可能触发这些癫痫??综合征提前起病；疫苗接种与疫苗后脑病风险增加无相关性。因而癫痫性脑病（Dravet 综合征、West 综合征）儿童无疫苗接种禁忌，没有依据阻止此类患儿的疫苗接种，但应详细告知患儿父母疫苗接种的风险，预防性使用抗癫痫药物可能有帮助。对于存在SCN１A 突变的病人更早更积极的治疗［疫苗接种前后短时间内预防用退热和（或）苯二氮类药物］，联合抗癫痫??药物治疗可能阻止进而发生的疫苗相关性惊厥和疾病的不良进展。

    总之，百白破疫苗和麻疹－ 风疹－ 流行性腮腺炎三联疫苗增加了热性惊厥风险，可能与疫苗接种后发热的副作用有关；疫苗接种不引起无热惊厥和癫痫，所谓疫苗接种后癫痫性脑病可能与基因突变有关，疫苗接种可能触发了疾病提前发病；因而对于患过或正在患此类疾病的儿童不存在疫苗接种禁忌，但需要详细的告知家长疫苗接种可能增加此类疾病的发生风险，对于Dravet 综合征和存在SCN１A 突变的儿童疫苗接种前后短时间内预防发热和抗惊厥治疗可能有一些帮助。